Introducción

El embarazo condiciona cambios fisiológicos en la glándula tiroidea materna, aumentando los requerimientos de yodo y la producción de hormonas tiroideas. Durante el primer trimestre, la β-hCG ejerce un efecto cruzado sobre el receptor de la hormona tiroestimulante (TSH, según sus siglas en inglés), debido a la similitud estructural de su subunidad α, lo que resulta en una supresión transitoria de la TSH; este efecto es máximo alrededor de la semana 11 (1-3).

El desconocimiento de la fisiología y el comportamiento de la función tiroidea durante el embarazo plantea múltiples retos en el diagnóstico, seguimiento y tratamiento. Las alteraciones en la función tiroidea durante el embarazo se han asociado con complicaciones obstétricas y perinatales, tales como parto prematuro, aborto espontáneo, restricción del crecimiento fetal y anomalías en el desarrollo neurológico (1-3).

Si bien las asociaciones internacionales recomiendan valores normales de TSH entre 0,1 y 4,0 mUI/L, estos rangos pueden variar según factores geográficos y étnicos. Tanto la American Thyroid Association (ATA) como la European Thyroid Association (ETA) enfatizan la necesidad de definir rangos específicos por trimestre y adaptados a cada población (4-5). En sus actualizaciones, la ATA ha resaltado la importancia de establecer valores propios basados en estudios poblacionales, en lugar de aplicar un único valor universal.

Estudios en Brasil, Suiza e India han reportado intervalos de referencia específicos, superiores a los recomendados por la ATA (4, 6-8), sin embargo, en Colombia no existen datos previos en gestantes, lo que obliga a utilizar rangos internacionales que podrían no reflejar la realidad local.

El presente estudio tiene como objetivo establecer los intervalos de referencia de TSH y T4L en mujeres embarazadas sanas en Colombia, proporcionando datos que permitan optimizar el diagnóstico y tratamiento de las disfunciones tiroideas en el embarazo.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio observacional de corte transversal basado en el análisis de 950 registros de mujeres embarazadas, provenientes de las ciudades de Bogotá, Medellín y Bucaramanga, que abarcan diversas regiones del país. Los registros corresponden al periodo comprendido entre el 1 de enero de 2019 y el 31 de diciembre de 2020, y fueron obtenidos del laboratorio Ayudas Diagnósticas SURA, con aprobación del comité de ética de dicha institución.

Se realizó un estudio censal que incluyó a todos los pacientes que cumplían los criterios de inclusión, definidos como aquellas gestantes con registro simultáneo de β-hCG positiva, TSH y T4L medidos de manera concurrente.

Fueron excluidos registros de pacientes con antecedente pregestacional de enfermedad tiroidea, hipotiroidismo o hipertiroidismo. Registros de pacientes duplicados, en diferentes trimestres, o registro de pacientes con medición de niveles de anticuerpos anti-tiroperoxidasa positivo (a-TPO). El trimestre fue calculado según la fecha de la última menstruación y el registro al momento de la toma, siendo definido el primer trimestre como menor de 12 semanas y el segundo/tercer trimestre mayor de 12 semanas.

El suero fue obtenido en el laboratorio Ayudas Diagnósticas SURA en las ciudades de Bogotá, Medellín y Bucaramanga. Se procesaron 2 mL de suero centrifugado, el cual es centrifugado y almacenado a 2-8 °C. La β-hCG se analizó por un inmunoanálisis quimioluminiscente de micropartículas (CMIA, según sus siglas en inglés), β-hCG Elecsys- Roche Diagnostics GmbH, con límite de detección de 0,200 mU/mL, con un valor <1,0 mUI para el 97,5 % de mujeres sanas no embarazadas, premenopáusicas, con reactividad cruzada con hormona foliculoestimulante (FSH, según sus siglas en inglés) del 0,1 % y precisión intraensayo del 3,5-6,3 %. La TSH es un CMIA, Alinity i TSH Reagent Kit - Abbott laboratories, con límite de detección de 0,0083-100 000 mUI/L, con un intervalo de referencia de 0,35-4,94 mUI/L, con especificidad analítica de reactividad cruzada <10 % y coeficiente de correlación de 0,99. La T4L (tiroxina libre) fue medida con un CMIA, Alinity i Free T4:

- Abbott laboratories, con intervalo de referencia de 0,60-1,48 ng/dL, con imprecisión intraprueba del 2,5-3,1 %, con especificidad analítica <0,0035 % de reactividad cruzada. Los a-TPO se realizaron por CMIA, Alinity i a-TPO - Abbott laboratories con un límite inferior de medida de 0,0 UI/mL, con imprecisión intramuestra del 3,1-5,2 %.

Se emplearon frecuencias absolutas y relativas para las variables cualitativas y para las cuantitativas se utilizaron medidas de tendencia central y de dispersión (media, desviación estándar, mediana y rango intercuartílico), por trimestre del embarazo, previa verificación del supuesto de normalidad con la prueba de Shapiro-Wilk.

Los resultados se analizaron para todos los pacientes y según el trimestre del embarazo. En forma exploratoria se analizó si existían diferencias entre los trimestres por la prueba U de Mann Whitney o t Student, según fuese la distribución de los datos.

Los valores de referencia se calcularon de manera indirecta, basados en la variación biológica, a partir de datos aportados por el laboratorio Ayudas Diagnósticas SURA, según recomendaciones (CLSI/ IFCC) C28 A3-Nov 2008, asumiendo que las pruebas de laboratorios provienen de población no enferma, basados en la ecuación de distancia de Bhattacharya, donde se analiza y reporta el límite de referencia poblacional entre el percentil 2,5 % y el 97,5 % de las variables de interés (9-10), con intervalo de confianza del 90 %. Se excluyeron del análisis valores atípicos mediante el algoritmo de Dixon, aquellos que suponían población enferma con TSH <0,01 o >6,0 mUI/L. Cuando el análisis presentó distribución no paramétrica, se estimó el intervalo de referencia usando el sistema de transformación de dos etapas para la normalización de distribuciones de los valores evaluados (11).

El análisis se realizó en el paquete estadístico Ref Val 4.11 IFCC, statical treatment of reference values, que es un programa de libre distribución desarrollado por la Federación Internacional de Clínica Química y Medicina de Laboratorio (IFCC, según sus siglas en inglés).

Se definió como individuos de referencia a las gestantes de las ciudades de Bogotá, Medellín y Bucaramanga (Colombia), con medición concurrente de los niveles de TSH, T4L y β-hCG, sin historia conocida de enfermedad tiroidea ni tratamiento de reemplazo hormonal tiroideo, y con niveles de a-TPO negativos, en los casos en que se midieron. Se consideró que la población evaluada tenía suficiencia de yodo, según los reportes de estudios poblacionales previos en Colombia (12). Se incluyó en población de referencia a todos los registros de mujeres gestantes con muestras procesadas en Ayudas Diagnósticas SURA de las ciudades de Medellín, Bogotá y Bucaramanga, Colombia, entre los años 2019 y 2020.

Los valores de referencia fueron definidos como el resultado puntual del límite de distribución de referencia superior e inferior de TSH y T4L.

Los intervalos de referencia incluyeron el 95 % de los valores centrales medidos de la TSH y T4L en primer y segundo/tercer trimestre de gestación respectivamente, con límites de referencia dados por los percentiles 2,5 y 97,5.

Finalmente, se definieron valores de referencia como aquel que incluyó los dos límites de referencia superior e inferior, tanto para la TSH como para la T4L, en primer y segundo/tercer trimestre de la gestación (13-14).

Aspectos éticos

Este estudio se realizó de acuerdo con los principios establecidos en la Declaración de Helsinki, versión 2013, las Pautas CIOMS y la Resolución 008430 de octubre 4 de 1993; esta investigación se consideró como de riesgo mínimo y tuvo la aprobación del Comité de Ética en investigación del laboratorio de Ayudas Diagnósticas SURA, Acta #19 del 30 marzo de 2022.

Resultados

Se analizaron 729 registros incluidos en la base de datos aportada por el laboratorio Ayudas Diagnósticas SURA de las ciudades de Medellín, Bogotá y Bucaramanga (Colombia), entre los años 2019 y 2020.

Hormona estimulante de tiroides (TSH, según sus siglas en inglés)

En el primer trimestre del embarazo, la TSH tuvo una media de 2,11 (DE = 1,17), una mediana de 1,91 (p25 = 1,27; p75 = 2,78) y mostró una distribución asimétrica (prueba de Shapiro-Wilk, p <0,001). No se detectaron valores extremos (figura 1).

El intervalo de referencia de la TSH en el primer trimestre fue de 0,37 mUI/L (límite inferior, IC 90 % = 0,29-0,46) a 4,84 mUI/L (límite superior, IC 90 % = 4,54-5,16).

En el segundo/tercer trimestre, la TSH tuvo una media de 2,10 mUI/L (DE = 1,10) y mediana de 2,01 mUI/L (p25 = 1,34; p75 = 2,63). Se identificó una distribución asimétrica de esta variable (Shapiro test p ≤0,001) y no se detectaron valores extremos (figura 1).

El intervalo de referencia de TSH en el segundo/ tercer trimestre en su límite inferior fue de 0,33 mUI/L (IC 90 % = 0,19-0,48), hasta su límite superior de 4,56 mUI/L. (IC 90 % = 4,20-4,93).

Figura 1. : Comportamiento de la distribución de valores de TSH y tiroxina libre según el trimestre. Nota. TSH: siglas en inglés para hormona tiroestimulante.

Fuente: elaboración propia.

Análisis exploratorio

No se observó una diferencia estadísticamente significativa en los niveles de TSH entre el primer y el segundo/tercer trimestre (p = 0,9334) (figura 2).

Se identificaron valores de T4L significativamente menores en el segundo/ tercer trimestre en comparación con el primero (p = 0,0014) (figura 3).

Figura 2. : Comparación de medias de TSH del primer trimestre respecto al segundo/tercer trimestre Nota. Se documenta una diferencia que no es estadísticamente significativa. TSH: siglas en inglés para hormona tiroestimulante.

Fuente: elaboración propia.

Figura 3. : Comparación de medias de T4L del primer trimestre respecto al segundo/tercer trimestre Nota. Se documenta una diferencia estadísticamente significativa (p = 0,001479). T4L: hormonatiroxina libre.

Fuente: elaboración propia.

Discusión

Se presenta el primer reporte que calcula los intervalos de referencia de TSH y T4L en una muestra de población gestante colombiana, en el primer y el segundo/tercer trimestre de gestación.

Las recomendaciones actuales sugieren calcular los intervalos de referencia específicos para cada población (4, 15), sin embargo, en Colombia no existen estudios de este tipo, por lo que las decisiones clínicas se basan en las recomendaciones generales de la ATA y la ETA, que consideran niveles normales de TSH entre 0,1 y 4,0 mUI/L en mujeres con embarazos espontáneos.

En la población estudiada, el rango entre el percentil 2,5 y el percentil 97,5 es más amplio que el propuesto en las guías mencionadas (4, 16), pero similar al encontrado en India (7). Esto podría llevar a un sobrediagnóstico de hipotiroidismo primario gestacional, con los consiguientes costos y seguimientos innecesarios.

Al comparar estos resultados con estudios prospectivos poblacionales más amplios, como los realizados en Italia y Estados Unidos (17-18), se encontró un intervalo de referencia muy similar al del presente estudio, con una ligera diferencia en el límite superior de TSH, que es ligeramente menor en la población colombiana (tabla 2).

Al comparar los hallazgos del presente estudio con los intervalos de referencia de TSH reportados en población más cercana a la colombiana, estudios realizados entre 2016 y 2018 de México, Brasil y Chile reportaron límites inferiores TSH que iban desde 0,04 hasta 0,13 mUI/L (6, 19-20), datos inferiores a los hallados en la presente muestra de 0,37 mUI/L (dato que se atribuye a una mayor edad de las gestantes), mientras que el límite superior de referencia es similar al de la población estudiada (entre 4,22 y hasta 5,37 mUI/L) (tabla 2). Se pueden atribuir las diferencias en el límite inferior, en primera instancia, al diseño del estudio, ya que se excluyeron pacientes que suponían población enferma (con niveles muy bajos de TSH <0,01), por otro lado, puede ser el reflejo de cambios sutiles en la alimentación, la suficiencia de yodo (no comprobada en varios de esos estudios), respecto a las otras poblaciones estudiadas. La mayoría de los estudios concuerdan en demostrar que el límite inferior de TSH es menor en la población gestante versus la no embarazada, concordante con lo encontrado en la población estudiada (4, 20).

Se sugiere que la suficiencia de yodo, la edad, la raza y la ubicación geográfica influyen en el nivel de TSH, esto hace necesaria la definición de intervalos específicos para cada población de interés. Además, utilizar rangos de otras poblaciones para guiar el abordaje clínico de la patología de tiroides en gestantes podría generar errores en el diagnóstico y el tratamiento.

Existen menos publicaciones que intenten calcular el rango de TSH en el segundo/tercer trimestre, posiblemente con relación a un menor interés en estos trimestres de la gestación, dado que sus niveles durante este periodo tienden acercarse a los valores de la población no gestante, asimismo se consideran que las diferencias en la función tiroidea entre estos periodos son mínimas y que, adicionalmente, en esta etapa madura el eje tiroideo fetal se vuelve autosuficiente e independiente de su madre, pero no por esto deja de ser importante conocer el intervalo de referencia de la TSH. El presente intervalo de referencia es similar al calculado en otros grupos de Finlandia, Estados Unidos y México (18, 21-22), con un comportamiento similar a los intervalos del primer trimestre.

Se debe resaltar que, aunque hubo discretas diferencias en el valor de la TSH entre los trimestres evaluados, no se encontraron diferencias significativas en la media de TSH, lo que sugiere que se podría usar un intervalo de referencia similar durante toda la gestación, al menos en la población de Colombia.

De acuerdo con lo anterior, se podría sugerir una reducción del límite inferior en 0,4mUI/L y superior de 0,5mUI/L en el primer trimestre, con retorno a niveles pregestacionales hacia el final del embarazo (4-5).

Aunque no se recomienda la medición sistemática de los valores de T4L en gestantes, se analizaron para comparar el comportamiento con el de otras poblaciones y a lo largo de la gestación. Los valores de T4L para el primer trimestre fueron ligeramente inferiores, pero similares a los documentados en otros estudios de Reino Unido, Finlandia, China y Chile, que reportaron rangos de T4L de 0,85-1,40 / 0,86-1,58 / 0,89-1,51 / 0,91-3,30 ng/dL, respectivamente (17, 19, 21, 23). Esto podría deberse al cambio en el ensayo de inmunoanálisis Alinity i Free T4 Abbott laboratories, utilizado en nuestra muestra, que, al ser más específico, arrojó valores ligeramente menores que los descritos en otras poblaciones.

En concordancia con la literatura, se documentó una disminución significativa de la T4L (p = 0,003) a medida que avanzaba la gestación (17-20, 24), atribuida principalmente al cambio en la expresión de desyodinasas, especialmente hacia la mitad y el final del embarazo, así como a la reducción y estabilización de los niveles de β-hCG a partir de la semana 12, alcanzando una meseta durante el resto de la gestación (34-35), esto sugiere la necesidad de ajustar los límites de referencia de la T4L a medida que avanza el embarazo, para evitar un diagnóstico erróneo de hipotiroxinemia aislada del embarazo.

Entre las fortalezas de este estudio se encontró que el tamaño de la muestra fue significativamente mayor que el recomendado por entidades como el CLSI/IFCC para el cálculo de intervalos de referencia, y resultó comparable al de estudios realizados a nivel global.

Además, estos son los primeros datos disponibles para la población colombiana, lo que aumenta la confianza en el diagnóstico y tratamiento de la patología tiroidea durante el embarazo. Se incluyó población del oriente, centro y occidente del país, en ciudades que son puntos de referencia para otras regiones de Colombia. Todos los resultados de laboratorio se analizaron con la misma calidad preanalítica y se procesaron en el mismo laboratorio, lo que minimiza el sesgo de medición. Entre las limitaciones, se reconoce que el diseño retrospectivo del estudio reduce la capacidad de controlar múltiples variables, sin embargo, se intentaron controlar aquellas que podrían influir en los resultados, buscando incluir una población estrictamente sana, por lo cual se excluyeron pacientes con antecedente de enfermedad tiroidea (como hipotiroidismo, hipertiroidismo, cáncer de tiroides o con a-TPO positivos), mayores de 50 años y valores extremos (por análisis estadístico).

La medición de a-TPO no se realiza de manera rutinaria en la población gestante en Colombia, sin embargo, es relevante excluir a las gestantes con resultados positivos del análisis, ya que estos resultados pueden influir en los valores de referencia.

No se midieron los niveles de yoduria en la población evaluada, aunque estudios como el realizado por el grupo de Vargas Uricoechea et al. (12) han demostrado suficiencia e incluso exceso de suplementación de yodo en Colombia, por lo que se asumió una población yodo suficiente para el estudio.

No se controlaron factores como el embarazo gemelar, molar o asistido por técnicas de reproducción in vitro (TRI), ya que no se tuvo acceso a la historia clínica de los registros, sin embargo, la incidencia de este tipo de embarazos es de aproximadamente de 30 por cada 1000 embarazos, lo que correspondería a menos de 20 registros en la presente muestra. La no inclusión de estos factores es una limitante del estudio, pero es poco probable que afecten de forma significativa los resultados, dada su baja incidencia. Además, el impacto en la media y mediana de TSH sería más relevante para embarazos gemelares o con TRI, pero no necesariamente alteraría el rango general de TSH de manera crítica.

Se incluyó a la población con medición concurrente de TSH y T4L, aunque las guías colombianas actuales de control prenatal indican que estas mediciones deben realizarse en pacientes con factores de riesgo para alteraciones tiroideas durante el embarazo.

Finalmente, los resultados obtenidos abren la puerta a la realización de estudios prospectivos que permitan determinar el impacto clínico en la población gestante colombiana y la relevancia de los niveles de TSH encontrados en este estudio.

La literatura sugiere que factores como la paridad y el índice de masa corporal (IMC) no influyen significativamente en los niveles de hormonas tiroideas en mujeres embarazadas, pero el presente estudio no realizó un análisis estratificado o multivariado para confirmar esta hipótesis en la población colombiana. La inclusión de estos análisis en futuras investigaciones podría fortalecer los hallazgos e identificar subgrupos con características particulares. Debido a las limitaciones inherentes al diseño retrospectivo, los resultados de este estudio deben interpretarse con cautela, no obstante, estos hallazgos son consistentes con resultados de estudios previos en otras poblaciones, lo que sugiere una tendencia general en la población gestante.

Se presenta así el primer estudio en población colombiana que calcula los intervalos de referencia de TSH y T4L en gestantes. Los intervalos de referencia de TSH y T4L en mujeres embarazadas colombianas difieren de los rangos internacionales, lo que subraya la importancia de establecer valores específicos para la población colombiana y la metodología usada. Estos hallazgos sugieren un riesgo potencial de sobrediagnóstico y sobretratamiento del hipotiroidismo gestacional. Además, se recomienda la realización de estudios longitudinales que evalúen la relación entre estos valores hormonales y los desenlaces obstétricos, con el objetivo de optimizar el diagnóstico y el manejo de las disfunciones tiroideas durante el embarazo.

Contribución de los autores

Myriam Vanessa Rueda Galvis: conceptualización, metodología, investigación, análisis formal, redacción del borrador original, revisión, edición, obtención de financiación, recursos y administración del proyecto; Carlos Alfonso Builes Barrera: conceptualización, metodología, investigación, análisis formal, redacción, correcciones del arbitraje y de edición, y administración del proyecto; Jorge Hernando Donado Gómez: conceptualización, metodología, investigación, análisis formal, redacción del borrador original y administración del proyecto.

Declaración de fuentes de financiación

Los autores declaran que no recibieron recursos de personas o instituciones, diferentes a los aportados por los autores del manuscrito, para la elaboración o publicación de este artículo.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés relacionado con este artículo.

Implicaciones éticas

Los registros corresponden al periodo comprendido entre el 1 de enero de 2019 y el 31 de diciembre de 2020 y fueron obtenidos del laboratorio Ayudas Diagnósticas SURA, con aprobación del comité de ética de dicha institución. Los autores también declaran que este manuscrito es un registro honesto, preciso y transparente del estudio reportado, que no se han omitido aspectos importantes del estudio y se han explicado y registrado todas las discrepancias o divergencias del estudio originalmente planeado. Los datos generados o analizados durante el estudio actual están disponibles en la institución patrocinadora previa solicitud razonable.

Uso de inteligencia artificial (IA)

Los autores declaran que no usaron inteligencia artificial en la elaboración o escritura de este artículo.

Declaración de datos

Los autores declaran que no existen datos previamente publicados en acceso abierto sobre este artículo. Cualquier consulta al respecto, se debe contactar directamente a la autora de correspondencia.